Il s'est distingué en tant que commandant de combat agressif dirigeant une division lors de la bataille de Williamsburg, le 5 mai 1862, ce qui lui a valu une promotion au grade de général de division. En tant que commandant de corps, il a dirigé les premières attaques de l'Union lors de la bataille d'Antietam, au cours de laquelle il a été blessé. Lors de la bataille de Fredericksburg, il a commandé une "Grande Division" de deux corps et a reçu l'ordre de mener de nombreuses attaques frontales futiles qui ont causé de graves pertes à ses hommes. Pendant cette période, il a comploté contre et critiqué ouvertement ses commandants d'armée. Après la défaite de Fredericksburg, il a été nommé à la tête de l'armée de Potomac.
Hooker a planifié une campagne audacieuse contre Robert E. Lee, mais son armée a été battue par l'armée confédérée lors de la bataille de Chancellorsville. Les erreurs des généraux subalternes de Hooker et une perte de confiance de sa part ont contribué à l'échec de mobiliser la force de son armée plus importante contre Lee, qui a divisé audacieusement son armée et a routé un corps de l'Union avec une attaque sur le flanc menée par Stonewall Jackson.
Les pertes ont été lourdes des deux côtés (environ 17 000 des 117 000 soldats de l'Union et 13 000 des 60 000 soldats confédérés), et la défaite a donné l'initiative à Lee, ce qui lui a permis de se rendre au nord jusqu'à Gettysburg. Lincoln a maintenu Hooker au commandement, mais lorsque le général Halleck et Lincoln ont refusé la demande de troupes de Harpers Ferry pour renforcer son armée alors qu'elle poursuivait l'avancée de Lee vers la Pennsylvanie, Hooker a démissionné de son commandement. Meade a été nommé à la tête de l'armée de Potomac le 28 juin 1863, trois jours avant Gettysburg, et a été autorisé à prendre les troupes de Harpers Ferry. Il est resté dans le théâtre de l'Ouest sous le commandement du major Sherman, mais est parti en signe de protestation avant la fin de la campagne d'Atlanta lorsqu'il a été écarté de la promotion au commandement de l'armée du Tennessee.
Hooker est devenu connu sous le nom de "Fighting Joe" suite à une erreur de clerc journaliste rapportant la bataille de Williamsburg; cependant, le surnom est resté. Sa réputation personnelle était celle d'un homme à femmes buvant beaucoup, et son quartier général était connu pour ses fêtes et ses jeux d'argent, bien que les preuves historiques contredisent toute consommation excessive d'alcool par le général lui-même.